Toprak bakterisi Streptomyces hygroscopicus tarafından üretilen rapamisin, bağışıklık sistemini baskılayabilme yeteneğine sahiptir ve antifungal, anti-enflamatuar, antitümör ve immünsupresif bir ajandır. Potent etkinliği benzersiz işleyiş biçimi ve düşük toksisitesi, tıpta potansiyel uygulamalarına dair büyük bir ilgi uyandırmıştır. Aynı zamanda yaşlanma karşıtı bir etkisi tespit edilmiş ve farelerin yaşam süresini uzatabileceği rapor edilmiştir.
Rapamisin nedir? Sirolimus nedir?
Rapa Nui adasındaki Streptomyces hygroscopicus bakterisinden izole edilen rapamisin maddesi tıp alanında sirolimus olarak da bilinir. Sirolimus aynı zamanda rapamisin olarak da bilinen ve Rapamune gibi marka adları altında satılan, makrolid bileşiği olarak kullanılan bir maddedir. Koroner stentlere kaplama yapmak, organ nakli reddini önlemek, lenfangioleiyomiyomatozis adlı nadir bir akciğer hastalığını tedavi etmek ve perivasküler epiteloid hücre tümörü (PEComa) tedavi etmek için kullanılır.Rapamisin üretim verimini artırmaya büyük bir ilgi gösterilmekte ve birçok araştırmacı özellikle rapamisin titerlerini artırmaya ve rapamisin analoglarının üretimine odaklanmıştır. Bugüne kadar bir dizi metabolik mühendislik yaklaşımı denense de, bu çabalar verimi yeterli düzeyde artırmak için hala başarılı olmamıştır. Sonuç olarak, daha yüksek üretkenlik için bakteri suşunu iyileştirmek için mutajenez hala geçerli bir çözümdür ve ultraviyole (UV) ışınları, metabolik mühendislikle mümkün olmayan farklı evrimsel değişikliklerin bakteriler üzerinde gerçekleşmesini sağlar. Ancak, medya bileşenlerinden güçlü bir şekilde etkilenmesi nedeniyle bu yöntem hala optimize edilmesi gerekmektedir.
Rapamisin Keşif Tarihçesi Tarihçesi
1964 yılında Rapa Nui (Paskalya Adası) bölgesinden toplanan bitki ve toprak örnekleriyle, mikrobiyoloji ekibi liderliğindeki Surendra Nath Sehgal ve Claude Vézina, Streptomyces hygroscopicus bakterisinin ürettiği bir doğal ürün olan "rapamisin"i izole etti. Bu bileşiğin Candida albicans ve diğer insan patojen mayalarına karşı güçlü bir etkisi olduğu keşfedildi. Adını adadan alan "rapamisin", antifungal özellikleri 1975 yılında yayımlanan bir makalede tanımlandı ve aynı yıl ABD patentini aldı. Bu dönemde, rapamisinin üretimi, izolasyonu ve karakterizasyonu üzerine çalışmalar hız kazandı. Özellikle Cryptococcus neoformans, Candida stelloidea ve Penicillium sp. gibi mantar türlerine karşı da etkili olduğu tespit edildi. Ayrıca, Mucor circinelloides adlı zygomycete mantarının büyümesini baskılayarak yüksek ölüm oranlarına neden olan zygomycosis enfeksiyonunun tedavisinde de umut verici sonuçlar gösterdi.
Rapamisin, sadece antifungal değil aynı zamanda immünsupresan (bağışıklık sistemini baskılayıcı) etkilere sahip olduğu keşfedildi. Fare deneyleri, rapamisinin immün sistem reaksiyonlarını engellediğini ve organ nakillerinde allogreft reddini (organ reddi) azalttığını gösterdi. Bu etkiler, rapamisinin klinik olarak katı organ nakli tedavilerinde kullanılabilirliğini ortaya koydu. Özellikle, siklosporin A'ya göre daha etkili ve daha az toksik olduğu bulundu. Aynı zamanda, kalp nakli hastalarında kardiyovasküler hastalıkları sınırlayarak hastaların yaşam kalitesini artırdığı ve organ reddini önlediği gözlendi.Rapamisin, sadece mantarların ve immün yanıtların üzerinde etkili olmakla kalmadı, aynı zamanda antitümör etkileri de keşfedildi. Özellikle beyin ve kolon tümörleri üzerinde olumlu sonuçlar gösterdi. Rapamisin, diğer antikanser ilaçlarla birleştirildiğinde de etkileyici sonuçlar ortaya koydu. Bu kombinasyonlar, kanser hücrelerinin büyümesini engellemekte ve apoptozis (programlanmış hücre ölümü) oranını artırmaktaydı. Ayrıca, rapamisin türevlerinin geliştirilmesi ile kanser hastalarının tedavisinde de önemli adımlar atıldı.2000'lerin başlarında rapamisinin yaşam süresini uzattığı fark edildi. Farelerde yapılan deneyler, rapamisinin yaşam süresini uzattığını ve yaşlı farelerde bile bu etkinin görüldüğünü gösterdi. Ayrıca, genetik olarak modifiye edilmiş farelerde de benzer sonuçlar elde edildi. Bu durum, rapamisinin yaşlanma sürecini geciktirmede önemli bir etkisi olabileceğine dair önemli bir bulgu olarak kabul edildi.Rapamisin, mantar enfeksiyonlarından immünsupresyon ve antitümör etkilerine, hatta yaşam süresinin uzatılmasına kadar geniş bir yelpazede biyolojik etkilere sahip olduğu keşfedilen önemli bir bileşiktir. Bu keşif, tıp alanında birçok farklı uygulama potansiyeline sahip olduğunu gösterdi.
mTOR'un Hedef Olarak Kullanımı: Etki Mekanizması Üzerine Araştırmalar
Rapamisinin etki mekanizması, mTOR (mammalian target of rapamycin) adı verilen bir proteini hedef alarak gerçekleşir. FKBP12 adlı bir proteine bağlanarak hücresel işlevi engellemek amacıyla mTOR üzerinde etkili olur.Bağışıklık sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle rapamisin, bağışıklık yanıtını sınırlamak ve kanser tedavisinde kullanılan etkili bir ilaçtır. mTOR adı verilen bir proteinin işlevini engelleyerek gerçekleşir. Rapamisin, FKBP12 adlı bir proteinle bağlanarak mTOR'un işlevini etkiler.İlk olarak, FKBP12-rapamisin kompleksinin hücresel büyümeyi engelleyen bir başka hedef üzerinde etkili bir molekül olduğunu gösteren çalışmalar yapıldı. S. cerevisiae adlı maya hücrelerinde FKBP12 geni silinmiş mutantlar kullanılarak yapılan bu moleküler genetik çalışmalar, hücre içinde FKBP12-rapamisin kompleksinin başka bir hedef üzerinde etkili olduğunu gösterdi. Daha sonra, TOR1 veya TOR2 genlerindeki mutasyonların FKBP12-rapamisin kompleksinin TOR'a bağlanmasını engellediği gözlendi ve bu, rapamisin'in TOR'un doğrudan hedefi olduğunu düşündürdü. Ayrıca, S. cerevisiae'de rapamisin tedavisinin TOR fonksiyonunun kaybına neden olduğu gözlemlendi.Daha sonra S. cerevisiae'deki TOR'a benzer bir memeli TOR (mTOR) keşfedildi. Bu mTOR'un lipid kinazlarıyla evrimsel olarak ilişkili protein serin/treonin kinaz aktivitesi var. mTOR, N-terminal bölgesinde HEAT tekrarlarını içerir ve bunu takiben FAT, FRB ve kinaz alanları gelir. mTOR, mTOR kompleksi 1 (mTORC1) ve mTOR kompleksi 2 (mTORC2) adı verilen iki farklı yapısal ve işlevsel komplekste bulunur. mTORC1, rapamisine duyarlıdır ve mLST8, PRAS40, Deptor ve Raptor gibi proteinler ile birlikte mTOR'dan oluşur. mTORC2 ise büyüme faktörü aracılığıyla aktive olur ve mLST8, Deptor, mSIN, Rictor ve Protor içerir. Başlangıçta rapamisine duyarlı olmayan mTORC2, sonraki çalışmalarla rapamisin tedavisinin bu kompleksi bazı kanser hücrelerinde ve karaciğer, kas ve yağ dokusu gibi normal dokularda bozabileceğini gösterdi.Kısaca rapamisinin çalışma şeklini özetlersek, FKBP12 ile bağlanarak mTOR'un işlevini engellemek suretiyle bağışıklık sistemi baskılamasında etkili bir ilaç olarak kullanılır. Bu mekanizma, hücresel büyümeyi engelleyerek ve hücresel sinyal yollarını etkileyerek gerçekleşir.
Rapamisin ve Yaşlanma İnsanlarda Uzun Yaşam Müdahalesi Potansiyeli
Rapamisin ve benzeri maddeler yaşlanma süreci ile ilişkilendirilmesi nedeniyle uzun yaşam alanındaki araştırmacıların ve çoğu insanın ilgisini çeker. Hidrasyon, yaşam pratikleri , taurin takviyesi gibi çok çeşitli etken yaşlanmayı etkilese de rapamisinin doğrudan biyokimyasal yolaklara etki ediyor olması yaşlanma karşıtı çalışmalarda kullanılabilir bir ajan olma potansiyeli ortaya çıkarmıştır. Rapamisin, yaşlanma sürecinde kilit rol oynayan mTOR (memelilerdeki rapamisin hedefi) adlı proteinin işlevini engeller.mTOR, protein sentezinin önemli bir parçası olarak kabul edilir. mTOR hücresel yaşlanma, bağışıklık tepkileri, hücre kök hücre düzenlemesi, otofaji, mitokondriyal işlev ve protein dengelemesi (proteostaz) gibi yaşlanmayla ilişkilendirilen birçok süreçte yer alır. Yüksek mTOR, vücutta büyümeyi teşvik edebilir, buna kanser büyümesi de dahil.Düşük seviyelerde vücut, onarım ve bakım modunda olur, otofajiyi (hasarlı ve eski proteinleri yeni amino asitlere dönüştürerek yeni doku oluşturmak için) uyarır. Rapamisin ve benzer maddeler tarafından mTOR'un engellenmesinin, yaşam süresini uzattığı, yaşlanmayı azalttığı ve çeşitli model organizmalarda çeşitli organlarda hastalık ilerlemesini azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, rapamisin ve benzer maddeler insanlarda uzun yaşam müdahaleleri için potansiyel olarak yeniden kullanılabilecek ilaç adaylarıdır.
Rapamisin Ön Klinik Çalışmaları ve Artan Yaşam Süresi
Rapamisinin yaşlanmayı yavaşlatabileceği ve sağlıklı yaşam süresini uzatabileceğine dair kanıtlar öncelikle maya, nematodlar, meyve sinekleri ve fareler gibi deneysel organizmalarda yapılan çalışmalardan gelmektedir. Rapamisinin uzun yaşam için kullanımına dair umut verici işaretler gösteren ön klinik çalışmaları sürmektedir.Kaynaklar:Dietz, A., & Mathews, J. (1969). Scanning electron microscopy of selected members of the Streptomyces hygroscopicus group. Applied Microbiology, 18(4), 694-696.Young Ji Yoo and others, An overview of rapamycin: from discovery to future perspectives, Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology, Volume 44, Issue 4-5, 1 May 2017, Pages 537–553, https://doi.org/10.1007/s10295-016-1834-7